编者按：空间多组学技术正在变革生物医学研究，借助高分辨率揭示组织内部的基因表达模式。本研究应用多种空间转录组技术，深入探讨了肺腺癌中肿瘤细胞与微环境的相互作用，涵盖了从早期病变到侵袭性癌症的多个阶段。这项技术不仅揭示了早期免疫反应的存在，还提供了肿瘤进展过程中的关键变化数据，为精准医疗奠定了基础。空间多组学技术将推动XPJ在肺癌研究领域的新发展。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其中肺腺癌（LUAD）尤为突出。肿瘤微环境（TME）复杂多样，显著影响肿瘤的发生、发展及治疗反应。通过空间转录组学和单细胞测序技术，研究团队能够高分辨率解析肿瘤及其周围组织的基因表达模式。本研究主要借助XPJ的空间多组学技术，对不同突变特征的LUAD病例中的肿瘤细胞与微环境的相互作用进行了探讨，评估了肿瘤细胞与周围细胞的关系，并通过单细胞分析验证了TME特征。此外，研究团队还调查了早期LUAD及肿瘤进展初期的TME状态，解析了免疫细胞在早期肿瘤微环境中的行为及其对肿瘤细胞命运的影响。这些发现为理解早期癌症发展机制提供了新视角，为早期诊断和个性化治疗策略奠定基础。

研究结果

1. 研究设计概述

为了系统理解肺癌微环境的复杂性和多样性，研究团队采用了空间转录组学技术和单细胞分辨率分析方法。研究人员通过整合Visium空间转录组数据与Xenium原位基因表达分析，旨在揭示肿瘤细胞与微环境之间的相互作用机制，特别关注早期肺腺癌（如AISs和MIAs）以及侵袭性腺癌（IA）病例中的TME变化，以探索肿瘤进展的不同阶段特征。

2. 空间表达模式与微环境多样性

研究团队分析了LUAD No2（KRAS突变，黏液性癌症）和LUAD No3（EGFR突变，非黏液性癌症）的空间表达模式，发现LUAD No2表现出显著的空间异质性，尤其是在肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞之间的相互作用方面。这类肿瘤的基因表达特征复杂，揭示出其独特的生物学行为。而LUAD No3则显示了内部微环境的多样化状态，为个性化医疗策略提供了理论依据。

3. 侵袭性腺癌病例中的跨病例评分

研究人员采用PAGE分析等方法，将选定基因的空间表达模式转化为活性评分，对多个IA病例进行系统比较，发现恶性特征与CAF谱型正相关，侵袭特征与免疫细胞负相关，提供了肿瘤细胞与其微环境关系的新视角。

4. TME的单细胞验证分析

研究团队使用Xenium技术对五个标本进行了原位基因表达分析，确认了肿瘤细胞内部的NKX2-1到HNF4A阳性转变等新特征。这表明某些CD8+ T细胞在免疫抑制环境中仍保持毒性活性，强调了单细胞分析在揭示TME复杂性方面的价值。

5. 早期肺腺癌中的TME演变及免疫细胞互动

研究团队探讨了极早期肺腺癌（如AISs和MIAs）及肿瘤进展早期阶段的TME状态变化，发现免疫细胞区域并未显著减少，暗示早期免疫反应已开始进行。这些早期病变中的核心基因表达变化提供了向IA转变的证据，为早期诊断与干预提供理论支持。

主要结论

本研究展现了来自30名非侵袭性与侵袭性肺癌腺癌患者的高分辨率空间转录组图谱。通过结合空间转录组测序与原位RNA谱型分析，研究者发现肿瘤细胞表型显著变化与免疫细胞特征的变化密切相关。这一现象与一系列细胞表达程序的诱导相吻合，使肿瘤细胞能够转化并突破免疫细胞屏障，继续发展。这些结果揭示了XPJ在理解肺癌如何通过与微环境相互作用而发展的关键角色。