引言

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予XPJ的Bexmarilimab孤儿药资格，旨在治疗一种名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液病。Bexmarilimab是一种高效的人源化抗Clever-1抗体，它通过阻断Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域取得了显著进展，但受益人群依然有限，许多患者面临治疗失败或耐药的问题。因此，迫切需要寻找新的治疗方案，以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫能力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的重点，特别是清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者疗效密切相关。Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用，因此成为潜在的治疗靶点。

认识Stabilin-1

Stabilin-1，又称Clever-1/Feel-1，是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞的清道夫受体。在癌症生长和免疫抑制耐受中，其作为关键调节因子发挥着重要作用。Stabilin-1的结构包含多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域及短胞内C端结构域。虽然胞外结构域的同源性较高，但胞内结构域存在显著差异，导致其在不同组织和细胞中的功能多样性。

Stabilin-1通过内吞、细胞内分选和转胞吞作用，调控巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处理，同时在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，对免疫细胞的定位和免疫反应的发生具有重要影响。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1在肿瘤微环境中的免疫调节作用使其与癌症关系密切。它可促进M2型巨噬细胞的极化，从而抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤隐匿于免疫监视之外。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究显示，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后相关，包括乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤，其中Stabilin-1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性及治疗耐药性显著相关。

因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，从而增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin-1为靶点的治疗探索

生物制药公司XPJ开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是抗Clever-1的人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，进而激活免疫系统，提升肿瘤对标准治疗的敏感性。

该公司通过人体临床试验评估Bexmarilimab对难治性实体瘤患者的安全性和耐受性，以及初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性。在试验的第一阶段（n=30）中，Bexmarilimab未显示出剂量限制性毒性，而在第二阶段（n=108）中也未发现额外的安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌中，疾病控制（DC）率达到25%–40%。标志性分析中，DC与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高相关。针对DC和非DC肿瘤的空间转录组分析显示，Bexmarilimab在DC患者中可选择性地诱导巨噬细胞活化，并激活IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据显示，Bexmarilimab在耐受性方面表现良好，并表明靶向巨噬细胞能够促进晚期癌症的免疫激活与肿瘤控制。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大潜力。如果针对Stabilin-1的治疗能在临床试验中取得理想结果并成功上市，这将为许多对现有治疗方案耐药或无响应的肿瘤患者带来新希望，市场潜力无疑巨大。此类创新治疗或将改变肿瘤治疗格局，并可与现有的免疫治疗、化疗和靶向治疗等联合应用，提高肿瘤治疗的整体效果。

Stabilin-1小鼠单抗

InVivo公司（布鲁克旗下）提供的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已被多篇文献引用。用mstab1-126抗体治疗的小鼠显示出明显的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126在欧洲众多制药公司中广受关注，被广泛用于临床前研究和药物开发。