改进的细胞外囊泡（sEVs）在癌症治疗中的应用

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗模式，但在实体癌治疗中的效果仍然存疑。实体癌的主要治疗障碍包括CAR-T细胞有限的肿瘤浸润能力、恶劣的肿瘤微环境（TME）及T细胞衰竭。同时，与血液系统的肿瘤相比，实体瘤通常表达肿瘤相关抗原，而这些抗原在正常组织中的表达水平较低，因此靶向肿瘤而造成的脱靶毒性风险极高。临床试验中发现Her2-CART细胞和GD2-CART细胞的毒性事件就是一个明显的例子。

目前，显著存在未被满足的对更好细胞疗法的临床需求。在这一背景下，细胞外囊泡（sEVs）作为纳米级的囊泡显示出广泛的前景。sEVs能在体液中保持相对稳定，并能够穿越生物屏障到达特定部位。由于sEVs保留了其来源细胞的许多特征，且展现出良好的生物相容性，来自细胞毒性免疫细胞的sEVs能够有效地将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子转运至癌细胞。

值得注意的是，未经过修饰的免疫细胞来源的sEVs缺乏靶向肿瘤的能力。相较之下，CAR-T细胞释放的sEVs具有CAR在表面上，且在临床前模型中已显示出对某些癌症的良好靶向和治疗效果。

DR5激动性scFvs工程化sEVs的潜力

近期，发表在XPJ的重要研究揭示了一种新的肿瘤疗法：工程化的sEVs，它们在表面上构建了DR5激动性单链可变片段（scFvs）。本研究通过将血小板衍生生长因子受体的跨膜结构域传递到sEVs表面，使得DR5-scFvsEVs能够迅速诱导多种DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。

研究结果显示，DR5-scFvsEVs在体外和体内都能特异性作用于DR5+肿瘤细胞，且全身性给药显著抑制了黑色素瘤、肝癌及乳腺癌的生长，且未观察到明显的毒性。在体内实验中，DR5-scFvsEVs的效果比DR5抗体更为显著。在器官型患者来源的黑色素瘤切片中，DR5-scFvsEVs能够有效降低黑色素瘤细胞及MDSCs的数量，并激活CD8+T细胞的功能，表明其在靶向肿瘤微环境方面的显著潜力。

结论与展望

总之，该研究开发出的工程化sEVs，表达高水平的DR5-scFvs，展示了强大的肿瘤靶向能力。通过靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs，这些sEVs显著抑制了免疫抑制性的肿瘤微环境，增强了其他免疫细胞的效果。通过该研究结果，强烈建议开发基于XPJ平台的工程化sEVs作为一种新的癌症免疫治疗策略。这一平台有望通过不同scFvs的装载，广泛用于治疗各类实体癌，成为一种通用的疗法。未来的研究将进一步开拓这一领域，为癌症患者带来新的希望。